Experimentelle Löslichkeit von Aripiprazol in überkritischem Kohlendioxid und Modellierung

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13402 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Die Löslichkeit von Verbindungen in überkritischem Kohlendioxid (SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\)) hat bei der Herstellung von Arzneimitteln im Mikro-/Nanomaßstab eine entscheidende Bedeutung erlangt. In dieser Untersuchung wurde die Löslichkeit von Aripiprazol in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) bei verschiedenen Temperaturen (308–338 K) und Drücken (12–30 MPa) gemessen. Darüber hinaus wurden die experimentellen Löslichkeitsergebnisse mit mehreren semiempirischen Modellen (Chrastil, Bartle et al., Kumar & Johnston, Menden-Santiago & Teja, Sodeifian et al. und Jouyban et al.) sowie dem modifizierten Wilson-Modell korreliert . Der molare Anteil des Arzneimittels in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) variierte im Bereich von \(1,830\times {10}^{-6}\) bis \(1,036\times). {10}^{-5}\). Die Löslichkeit hing stark vom Betriebsdruck und der Temperatur ab. Der Chrastil (0,994), Jouyban et al. (0,993) und Sodeifian et al. (0,992)-Modelle zeigten die höchste Übereinstimmung mit den erhaltenen Werten. Darüber hinaus wurden Selbstkonsistenztests zur Löslichkeit von Aripiprazol in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) durchgeführt. Die ungefähre Gesamtenthalpie (\({\mathrm{\Delta H}}_{\mathrm{total}}\)), Verdampfungsenthalpie (\({\mathrm{\Delta H}}_{\mathrm{vap}} \)) und die Löslichkeitsenthalpie (\({\mathrm{\Delta H}}_{\mathrm{sol}}\)) wurden ebenfalls berechnet.

Aripiprazol (APZ) ist ein Antipsychotikum der zweiten Generation, das als typisches Antipsychotikum bekannt ist. Dieses Medikament ist bei einer Vielzahl psychotischer Störungen wie Schizophrenie1 wirksam. Es kann auch als Stimmungsstabilisator bei der Behandlung einer bipolaren Störung dienen2,3,4. APZ wurde von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung gemischter Episoden im Zusammenhang mit bipolarer Störung und akuter Manie zugelassen. Es scheint, dass die funktionelle Selektivität an D2-Rezeptoren zu den antipsychotischen Wirkungen von APZ5,6,7 beitragen kann. Als typische antipsychotische Verbindung bindet APZ selektiv an Serotonin- und zentrale Dopamin-D2-Rezeptoren, was bei der Behandlung kognitiver und negativer Symptome von Schizophrenie wirksam sein kann1,7. Basierend auf früheren Studien kann APZ die Aktivierung von Mikroglia verhindern, indem es die entzündlichen Zytokine reduziert8,9,10. APZ kann aufgrund seiner Wirkung auf die Mikroglia-Aktivitäten und das entzündungshemmende Verhalten bei der Behandlung von Depressionen eingesetzt werden. Allerdings hat die geringe Bioverfügbarkeit von Aripiprazol aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit die Entwicklung von Arzneimitteln auf APZ-Basis und deren therapeutische Wirkung bei Depressionen erheblich eingeschränkt8,11.

Medikamente mit schlechter Wasserlöslichkeit weisen häufig eine schlechte orale Bioverfügbarkeit und eine begrenzte Absorptionsrate auf. Die Verbesserung der Absorption, Löslichkeit und Permeabilität schwer wasserlöslicher Arzneimittel ist eines der wichtigsten Forschungsthemen12. Die Auflösungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Verbindungen steigt mit der Verringerung ihrer Partikelgröße. Zur Reduzierung der Partikelgröße können verschiedene herkömmliche Methoden wie Mahlen, Sieben, Sprühtrocknen und Umkristallisieren eingesetzt werden. Jede dieser Methoden hat ihre eigenen Nachteile. Im letzten Jahrzehnt wurde die Technologie überkritischer Flüssigkeiten (SCF) als Mikronisierungsprozess als Alternative zu herkömmlichen Methoden eingesetzt. Forscher haben überkritische Flüssigkeiten als Lösungsmittel oder Antilösungsmittel in Extraktionsprozessen, lösungsverstärkter Dispersion und schnellen Expansionsmethoden für Lösungen/Suspensionen verwendet13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Zusätzlich zu seinem moderaten kritischen Punkt (304,1 K als Temperatur und 7,38 MPa als Druck) zeichnet sich SC-CO2 durch seine schadstofffreie Natur, Nichtentflammbarkeit, Nichtexplosivität und Zugänglichkeit in hoher Reinheit aus15,23,24,25,26. Bei der Herstellung von Nanopartikeln ist die Löslichkeit des Arzneimittels in überkritischen Flüssigkeiten der Hauptparameter, da sie die Durchführbarkeit überkritischer Methoden bestimmt. Dieser Parameter spezifiziert auch die Rolle von SCF als Lösungsmittel, Antilösungsmittel oder Reaktionsmedium27,28. Die RESS-basierten Verfahren werden im Allgemeinen zur Herstellung von Nanopartikel-Arzneimitteln mit hoher SC-CO2-Löslichkeit eingesetzt, im Gegensatz dazu eignen sich Anti-Lösungsmittel-Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit geringer Löslichkeit29,30,31,32. Kürzlich wurde eine breite Palette von Arzneimitteln mit unterschiedlichen SC -\({\mathrm{CO}}_{2}\)-Löslichkeitsgraden untersucht25,33,34,35. Darüber hinaus wurden verschiedene Ansätze zur Messung der Arzneimittellöslichkeit in SC–\({\mathrm{CO}}_{2}\) entwickelt, darunter gravimetrische36,37,38,39, spektrometrische40,41,42, chromatographische43, 44 und verschiedene46 Methoden können erwähnt werden. Modellierungsmethoden können auch dazu beitragen, die Löslichkeit von Arzneimitteln in SC–\({\mathrm{CO}}_{2}\) mit weitaus geringerem Zeit- und Kostenaufwand und ohne den Bedarf an komplexer Ausrüstung zu untersuchen13.

Verschiedene mathematische Modelle wurden entwickelt, um die Löslichkeit verschiedener Verbindungen in SC–\({\mathrm{CO}}_{2}\) zu bewerten. Diese Methoden können in mehrere Gruppen eingeteilt werden, darunter Zustandsgleichungen (EoS), empirische und semiempirische Modelle, erweiterte Flüssigkeitsmodelle, Square Support Vector Machine (LS-SVM) und Techniken für künstliche neuronale Netze (ANN)45,47. Empirische und semiempirische Modelle sind in der Lage, die experimentellen Löslichkeitsdaten mit Betriebsbedingungen wie Temperatur, Druck und dem Verhältnis der Colösungsmittel zur überkritischen Lösungsmitteldichte zu korrelieren. Der größte Vorteil dieser Modelle besteht darin, dass keine reinen Feststoffeigenschaften erforderlich sind23,46,47. Die EoS werden in zwei Kategorien eingeteilt: kubische EoS, wie Peng-Robinson (PR)50 und Soave-Redlich-Kowang (SRK)51, und nichtkubische EoS. Auf Aktivitätskoeffizienten basierende Modelle wie modifizierte Wilson-Modelle und universelle quasichemische Modelle (UNIQUAC) können zur Korrelation der Löslichkeitsdaten verwendet werden. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften fester gelöster Stoffe werden sowohl in EoS-basierten Modellen als auch in Aktivitätskoeffizientenmodellen benötigt, deren experimentelle Messung eine anspruchsvolle und komplexe Aufgabe darstellt. Daher wurden einige Methoden entwickelt, um die Eigenschaften gelöster Moleküle zu bestimmen48. Empirische und semiempirische Modelle (Chrastil49, Bartle et al.46, Kumar und Johnston (KJ)53, Garlapati et al.54, Menden-Santiago & Teja (MST)55, Sodeifian et al.33, Jouyban et al.56 ) und erweiterte Flüssigkeitsmodelle (universelle quasichemische, modifizierte Wilson-Modelle)50,51 wurden verwendet, um die Löslichkeit verschiedener Arzneimittel in SC–\({\mathrm{CO}}_{2}\) zu bestimmen.

In dieser Studie wurde die APZ-Löslichkeit in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) experimentell bei verschiedenen Drücken (12–30 MPa) und Temperaturen (308–338 K) bewertet. Die Ergebnisse wurden mit mehreren Modellen korreliert, darunter Chrasti, Bartle et al. (KJ), MST, Sodeifian et al. Jouyban et al. und modifizierte Wilsons Modell. Die Genauigkeit dieser Modelle bei der Korrelation der APZ-Löslichkeit wurde durch Berechnung und Vergleich der durchschnittlichen absoluten relativen Abweichung (AARD %) und des angepassten Korrelationskoeffizienten (\({R}_{adj}\)) untersucht.

Eine Probe von APZ (Form II) mit der CAS-Nummer 9-12-129722 und einer Reinheit von 99 % wurde von Tofigh Daru Pharmaceutical Company (Teheran, Iran) gekauft. Kohlendioxid (CAS-Nummer 124-38-9) mit einer Reinheit von 99,98 % wurde ebenfalls von Oxygen Novin Company (Shiraz, Iran) geliefert. Methanol (CAS-Nummer 67-56-1) mit einer Mindestreinheit von 99,9 % wurde ebenfalls von Merck (Deutschland) bereitgestellt.

Die Löslichkeit von APZ in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) wurde durch thermodynamische Untersuchungen unter Verwendung geeigneter Gruppenbeteiligungsmethoden quantifiziert. Der Schmelzpunkt (\({\mathrm{T}}_{\mathrm{m}}\)) wurde durch DSC-Analyse bestimmt, während der Siedepunkt (\({\mathrm{T}}_{\mathrm{b} }\)), kritischer Druck (\({\mathrm{P}}_{\mathrm{c}}\)) und kritische Temperatur (\({\mathrm{T}}_{\mathrm{c}} \)) wurden nach der Marrero- und Gani-Beitragsmethode59 bewertet. Um diese Merkmale zu berechnen, wurde die Molekülstruktur von APZ in 10CH2, 6CH (zyklisch), 2C (zyklisch), 2C-CL (zyklisch), 2N (zyklisch), 1C-O (zyklisch), 1C-NH (zyklisch) zerlegt ), 1C und 1O (zyklisch). Das Molvolumen (\({V}_{S}\)) und Grain Watson52, der Sublimationsdruck (\({\mathrm{P}}_{\mathrm{S}}\)) und die entsprechenden Modi von Ambrose -Walton53-Faktoren (ω) wurden gemäß der Immirzi-Perini-Methode54 bestimmt, wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Der Versuchsaufbau dieses Geräts umfasst einen \({\mathrm{CO}}_{2}\)-Zylinder (E-1), ein Ventil (E-2), einen Filter (E-3) und eine Kühleinheit (E-4). ), Hochdruckpumpe (E-5), Luftkompressor (E-6), Nadelventil (E-7), Ofen (Memmert) (E-8), Gleichgewichtszelle (E-9), Gegendruckventil ( E-10), Dosierventil (E-11), Sammelfläschchen (E-12), Bedienfeld (E-13), Spritze (E-14), digitaler Drucktransmitter (WIKA, Deutschland, Code IS-0-3). -2111), Manometer (WIKA, Deutschland, Code EN 837-1), ein digitales Thermometer sowie 1,8-Zoll-Rohre und Fittings (Abb. 1).

Schematische Darstellung der in dieser Forschung verwendeten SC-CO2-Löslichkeitsmessung.

Das Hochdrucksystem bestand aus Edelstahl 316. In einem typischen Prozess durchlief \({\mathrm{CO}}_{2}\) zunächst einen 1-µm-Filter, um auf dem Weg zum Kühlschrank gereinigt zu werden dessen Temperatur zur Verflüssigung auf – 15 °C gesenkt wurde. Der Druck der Flüssigkeit \({\mathrm{CO}}_{2}\) wurde dann auf 12–30 MPa erhöht. Ein solch hoher Druck kann durch eine Kolbenpumpe gesteuert werden. APZ (1 g) und flüssiges \({\mathrm{CO}}_{2}\) wurden dann gemischt und mit einem Magnetrührer (100 U/min) in einer Zelle in einem Ofen 120 Minuten lang homogenisiert. Die statische Zeit, der Wirkstoffgehalt und die Reinheit wurden durch einige Vorversuche überprüft. Am Ende der statischen Zeit wurden 600 μl gesättigtes SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) über ein Dreiventilventil mit zwei Positionen in die Injektionsschleife geladen. Durch Öffnen des Injektionsventils wurde die im Fläschchen gesammelte Probe mit bereits beladenen 5 ml Methanol freigesetzt. Anschließend wurde das Fläschchen mit der Spritzenpumpe gewaschen, die 1 ml Methanol injizierte. Der Wirkstoffgehalt der erhaltenen Probe wurde mit einem Spektrophotometer bei einer Wellenlänge von 254 nm bewertet. Eine Kalibrierungskurve wurde auch verwendet, um die Konzentration der gelösten Stoffe abzuschätzen. Durch Verdünnen der Stammlösungen wurde eine Reihe von Standardlösungen erhalten. Die Wirkstofflöslichkeit in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) kann bei verschiedenen Drücken und Temperaturen mithilfe der folgenden Gleichungen berechnet werden:

wobei \({\mathrm{n}}_{\mathrm{solute}}\) und \({\mathrm{n}}_{{\mathrm{CO}}_{2}}\) die Anzahl von bezeichnen Mol des gelösten Stoffes bzw. \({\mathrm{CO}}_{2}\), \({\mathrm{C}}_{\mathrm{S}}\) geben die Konzentration des gelösten Stoffes an (\ (\ mathrm{g}.{L}^{-1}\)) basierend auf der Kalibrierungskurve. \(\mathrm{Vs}(\mathrm{L})\) und \(\mathrm{Vl}(\mathrm{L})\) stellen die Volumina des Probenahmegefäßes bzw. des Sammelrings dar. \({\mathrm{M}}_{\mathrm{S}}\) und \({\mathrm{M}}_{\mathrm{CO}2}\) stehen für die Molekülmasse des gelösten Stoffes und \ ({\mathrm{CO}}_{2}\). Gleichung (4) drückt die Gleichgewichtslöslichkeit des gelösten Stoffes (S) in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) aus:

Die Löslichkeit von APZ in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) wurde bei verschiedenen Temperaturen (308–338 K) und Drücken (12–30 MPa) untersucht. Um den Fehler zu reduzieren, wurden die Messungen dreifach durchgeführt. Daten zur APZ-Löslichkeit in SC-CO2, einschließlich ihres Stoffmengenanteils (y), ihrer Dichte (ρ), ihrer Löslichkeit (S) und ihrer erweiterten Unsicherheit, sind ebenfalls in Tabelle 2 dargestellt. Dementsprechend ist der höchste APZ-Stoffmengenanteil \((1,036\times { 10}^{-5}\)) wurde bei 338 K und 30 MPa nachgewiesen, während der niedrigste Wert (\(1,830\times {10}^{-6}\)) bei 338 K und 12 MPa gemessen wurde. Die Löslichkeit zeigte einen steigenden Trend mit steigendem Druck bei hohen Temperaturen. Mit steigendem Druck nimmt die Dichte von SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) zu, was die Festigkeit des Lösungsmittels erhöht. Die Lösungsmitteldichte und der Dampfdruck der Lösung sind die Hauptfaktoren für die Verbesserung der Löslichkeit. Basierend auf Abb. 2 zeigte die Löslichkeitskurve einen Kreuzungsbereich. Die Temperatur hatte im Allgemeinen einen doppelten Effekt auf die Arzneimittellöslichkeit in SC-CO2 unter kontrollierter SC-CO2-Dichte und Arzneimitteldampfdruck. Die Löslichkeit von APZ in SC-CO2 nahm im Druckbereich von 12–18 MPa durch Erhöhung der Temperatur ab. Bei Drücken über 18 MPa stieg die Löslichkeit mit steigender Temperatur. Der Übergangsbereich für APZ lag zwischen 12 und 18 MPa. Bei Drücken unter 18 MPa war der Einfluss der Dichte vorherrschend, da die Löslichkeit durch Temperatursenkung zunahm. Bei Drücken über 18 MPa stieg die Löslichkeit jedoch mit steigender Temperatur, da der Einfluss des Dampfdrucks des Arzneimittels überwiegt. Der Einfluss der Temperatur auf die Kohlendioxiddichte und den Dampfdruck des gelösten Stoffes wurde in mehreren Artikeln mit ähnlichen Werten des SC-CO2-Druck-Crossover-Bereichs für Nystatin55, Clonazepam56 und Famotidin57 berichtet. Diese Übergänge können auf temperaturbedingte Dichteänderungen von Kohlendioxid und Dampfdruckänderungen in gelösten Stoffen zurückgeführt werden. Der Crossover-Druck wurde in mehreren Artikeln untersucht, in denen einige Methoden zur Vorhersage des Crossover-Druckbereichs vorgeschlagen wurden58,59,60. Der Übergangsbereich variiert in Abhängigkeit von den kritischen Eigenschaften des gelösten Stoffes, wie etwa seinem Sublimationsdruck, seiner Sublimationsenthalpie, seiner partiellen molaren Enthalpie und seinem molaren Volumen. Daher wurde der Druckbereich von 12–18 MPa als Übergangsbereich für das APZ-Arzneimittel eingeführt (Abb. 2).

Experimentelle Löslichkeit von APZ in SC-CO2 bei verschiedenen Drücken und Temperaturen. (a) Löslichkeit je nach Druck und (b) Löslichkeit je nach Dichte.

Für die Korrelation der Löslichkeit von APZ wurden semiempirische Modelle wie Chrastil49, Bartle et al.61, K-J62, MST63, Sodeifian et al.33 und Jouyban et al.64 verwendet. Tabelle 3 listet die Gleichungen der semiempirischen Modelle auf. Chrastil49 schlug eine Gleichung für die festen gelösten Stoffe vor, die auf der SCF-Dichte und der absoluten Temperatur basiert (\({\mathrm{a}}_{2}=\frac{{\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{t} }}{\mathrm{R}} )\), wobei der einstellbare Parameter von \({a}_{2}\) eine Funktion der Gesamtwärme ist. R zeigt die globale Gaskonstante und \({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{t}}\) repräsentiert die gesamte Mischungswärme. Die Verdampfungsenthalpie (\({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{vap}}\)) kann mit dem von Bartle et al.61 vorgeschlagenen Modell bestimmt werden. Nach dem Hessschen Gesetz kann die Solvatationsenthalpie \(\left({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{sol}}\right)\) als Differenz zwischen \({\Delta \ mathrm{H}}_{\mathrm{t}}\) und \({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{vap}}\). Sodeifian et al. schlug ein semiempirisches Modell \({a}_{0}-{a}_{5}\) vor und führte sechs einstellbare Parameter ein. 1998 stellte K-J62 ein dichtebasiertes semiempirisches Modell zur Korrelation der Feststofflöslichkeit in SCF vor. Sie drückten die Beziehung von \({a}_{2}\) mit \({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{t}}\) durch \({\Delta \mathrm{H}} _{\mathrm{t}}=\frac{{\mathrm{a}}_{2}}{\mathrm{R}}\). Das MST-Modell zeigt eine einfache lineare Gleichung für die Konsistenz der Feststofflöslichkeit in SCF.

Semiempirische Modelle von Chrastil49, Sodeifian et al.33, K-J62, MST63, Bartle et al.33 und Jouyban et al.64 haben drei, sechs, drei, drei, drei bzw. sechs Parameter. Zur Optimierung wurden die genannten Modelle aus dem Simulated Annealing-Algorithmus verwendet. Die einstellbaren Parameter der relevanten statistischen Maße wurden in Form von AARD% und \({R}_{adj}\) für das \({\mathrm{CO}}_{2}\)-APZ-Binärsystem unter Verwendung von erhalten Dichtebasierte Modelle, wie in Tabelle 4 aufgeführt.

Zur Beurteilung der Präzision der Modelle wurde die durchschnittliche absolute relative Abweichung (AARD %) verwendet:

In der obigen Gleichung stellt Z die Anzahl der einstellbaren Parameter jedes Modells dar, \({N}_{t}\) zeigt die Anzahl der Datenpunkte in jedem Satz und \({y}_{2}\) bezeichnet die Löslichkeit des Stoffmengenanteils. Der um \({\mathrm{R}}_{\mathrm{adj}}\) angepasste Korrelationskoeffizient ist wie folgt definiert:

Während der Korrelationskoeffizient durch \({R}^{2}\) dargestellt wird, wird die Anzahl der Datenpunkte in jedem Satz durch N angezeigt. Q bezeichnet auch die Anzahl der unabhängigen Variablen in jeder Gleichung.

Die AARD%-Werte betrugen 7,90, 10,73, 5,90, 9,30, 5,89 und 4,39 für Chrastil, Bartle et al., KJ, MST, Sodeifian et al. und Jouyban et al. Die von Jouyban et al. und Sodeifian et al. zeigten die beste Leistung bei der Vorhersage der Löslichkeit von APZ mit jeweiligen AARD%-Werten von 4,39 und 5,89 %. Jouyban et al. Dieses Modell wies im Vergleich zu anderen die beste Korrelation auf. Die lineare Gleichung von Jouyban et al. ist im Allgemeinen besser für die Vorhersage der Löslichkeit dieses Arzneimitteltyps geeignet als das von Bartle et al. vorgeschlagene Modell. Andere semiempirische Modelle boten akzeptable Vorhersagegenauigkeiten. Die Ergebnisse zeigten auch die höhere Präzision des Chrastil-Modells bei der Vorhersage der Löslichkeitsdaten mit \({\mathrm{R}}_{\mathrm{adj}}\)=0,994. Abbildung 3 vergleicht die experimentelle Löslichkeit mit denen, die mit den dichtebasierten Modellen berechnet wurden.

Ein Vergleich experimenteller (Punkte) und modellierter (Linien) Werte der APZ-Löslichkeit basierend auf semiempirischen Modellen bei verschiedenen Temperaturen.

Abbildung 4 zeigt die Selbstkonsistenz experimenteller Daten zur APZ-Löslichkeit mit den Modellen Chrastil, Bartle et al., MST und KJ. Das Modell ist in Selbstkonsistenztests akzeptabel, wenn alle bei verschiedenen Temperaturen erhaltenen Löslichkeitsdaten auf der \(45-\mathrm{Grad}\)-Linie liegen. Die Testergebnisse der genannten semiempirischen Modelle legen die Konsistenz der gemessenen Löslichkeitswerte nahe.

Die Selbstkonsistenzergebnisse für vier semiempirische Modelle. Die Linien deuten auf die Linearität der Modelle hin.

Tabelle 5 listet die berechnete Enthalpie für APZ in SC-\({\mathrm{CO}}_{2}\) auf. Das Chrastil-Modell zeigt die ungefähre Gesamtwärme von \(30\mathrm{ KJ}.{\mathrm{mol}}^{-1}\). Basierend auf Bartles Modell betrug die Verdampfungsenthalpie \((48,73\mathrm{ KJ}.{\mathrm{mol}}^{-1})\). Die Lösungswärme (\({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{sol}}\)) war gleich \(18,73\mathrm{ KJ}.{\mathrm{mol}}^{-1}\ ) basierend auf der Differenz zwischen \({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{vap}}\) und \({\Delta \mathrm{H}}_{\mathrm{t}}\).

Da die Feststofflöslichkeit in der überkritischen Phase sehr gering ist, können wir von einer unendlichen Verdünnung ausgehen. Folglich ist der Aktivitätskoeffizient des festen gelösten Stoffes derjenige bei unendlicher Verdünnung (\({\gamma }_{2}^{\infty }\)) und die Dichte der Lösung ist die des reinen Lösungsmittels. Daher erhält man die Löslichkeitsgleichung:

\({-\Delta \mathrm{H}}_{2}^{\mathrm{f}}\) ist die Fusionsenthalpie und Tm ist die Schmelzpunkttemperatur des festen gelösten Stoffes.

Die Gibbs-Überschussenergie wird gemäß der folgenden Formel für das Binärsystem definiert. Wilsons Modell hat zwei variable Parameter \(({\lambda {\prime}}_{12}und {\lambda {\prime}}_{21}\)), die die Differenz der intermolekularen Wechselwirkungsenergien des Molvolumens von sind überkritisches Kohlendioxid. Darüber hinaus sind \({\vartheta }_{1 }und {\vartheta }_{2}\) aufgrund der geringen Löslichkeit des gelösten Stoffes im SC-CO2 abhängige Werte, wobei \({\vartheta }_{1 } und {\vartheta }_{2}\) sind die Molvolumina des SCF (expandierte Flüssigkeit) bzw. des festen gelösten Stoffes. Zur Bestimmung des Aktivitätskoeffizienten kann folgende Gleichung verwendet werden:

\({\vartheta }_{1 }\mathrm{und }{\vartheta }_{2}\) kann unter unendlichen Verdünnungsbedingungen definiert werden:

\({\rho }_{r}\) ist die reduzierte Dichte des Lösungsmittels (SCF) gleich \(\rho\) /\({\rho }_{cl}\), wobei \({\rho }_{cl}\) ist seine kritische Dichte und die dimensionslosen Wechselwirkungsenergien sind wie folgt:

Zwischen Molvolumen und reduzierter Dichte kann eine lineare Gleichung definiert werden, um die Auswirkung von hohem Druck auf das Modell zu erfassen:

\({{\lambda {\prime}}_{12},\lambda {\prime}}_{21}, \alpha ,\mathrm{ und }\beta\) wurden durch das Modell erhalten.

Unter Verwendung der erweiterten Flüssigkeitstheorie wurde das modifizierte Wilson-Modell zur Optimierung der Parameter des APZ-Löslichkeitsmodells in SC-CO2 verwendet. Tabelle 6 fasst die Parameter des modifizierten Wilson-Modells (\(\alpha,\beta,{\lambda {\prime}}_{12},{\lambda {\prime}}_{21}\)) zusammen. Ein Vergleich experimenteller und modellierter Daten (Abb. 5) bestätigte die Genauigkeit des modifizierten Wilson-Modells. Basierend auf Tabelle 6 ist \({\lambda {\prime}}_{21}\) kleiner als \({\lambda {\prime}}_{12}\), wie auch in früheren Studien berichtet27,34,50 ,51,65.

Experimentelle Daten (Punkt) und berechnete (Linie) Löslichkeit von APZ in SC-CO2 basierend auf dem modifizierten Wilson-Modell.

Die APZ-Löslichkeit wurde bei verschiedenen Drücken (12, 15, 18, 21, 24, 27 und 30 MPa) und Temperaturen (308, 318, 328 und 338 K) bewertet. Der molare Anteil von APZ in SC-CO2 variierte von \(1,83\times {10}^{-6}\) bis \(1,036\times {10}^{-5}\). Der niedrigste und der höchste molare Anteil von APZ wurden bei einer konstanten Temperatur von 338 K und Drücken von 12 bzw. 30 MPa nachgewiesen. Für die Korrelation der experimentellen Löslichkeitsdaten wurden sechs semiempirische Modelle (Sodeifian et al., Jouyban et al., Chrastil, Bartle et al., MST, KJ) und eine erweiterte Flüssigkeitstheorie (modifiziertes Wilson-Modell) verwendet. Die Präzision der Modelle wurde in Bezug auf AARD% und \({\mathrm{R}}_{\mathrm{adj}}\) untersucht. Dementsprechend sind das modifizierte Wilson-Modell (AARD% = 6,82) und die semiempirischen Modelle von Chrastil (AARD% = 7,90), Bartle et al. (AARD% = 10,73), Jouyban (AARD% = 4,39), MST (AARD% = 9,30), Kumar Johnston (AARD% = 5,90), Sodeifian et al. (AARD% = 5,89), Jouyban et al. und Sodeifian et al. mit sechs einstellbaren Parametern zeigte die beste Korrelation unter den dichtebasierten Modellen, was die Fähigkeit dieses Modells widerspiegelt, Löslichkeitsdaten zu korrelieren. Solche zufriedenstellenden Korrelationsergebnisse der semiempirischen Modelle zeigen auch die Selbstkonsistenz der experimentellen Ergebnisse. Die Modelle von Chrastil und Bartle et al. wurden auch zur Bestimmung der Verdampfungs- und Solvatisierungsenthalpie eingesetzt.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Prozent AARD, Gl. (5), (Tabelle 4)

CO2-Molekulargewicht, Gl. (3)

Molekulargewicht des gelösten Stoffes, Gl. (2)

Mendez-Santiago-Teja

Mol CO2, Gl. (1) und (3)

Mol gelöster Stoff, Gl. (1) und (2)

Kritischer Druck (Tabelle 1)

Sublimationsdruck (bar), (Tabelle 1)

Gaskonstante universell (J.(mol K)-1)

Angepasster Korrelationskoeffizient, Gl. (6)

Löslichkeit im Gleichgewichtszustand (gL-1), Gl. (4)–(5)

Temperatur (K)

Schmelzpunkt (K), (Tabelle 1)

Siedepunkt (K), (Tabelle 1)

Kritische Temperatur (K), (Tabelle 1)

Molares Feststoffvolumen (m3.mol-1), (Tabelle 1)

Van-der-Waals-Mischungsregel mit zwei Parametern

Probenfläschchen (L), Gl. (3)

Stellen Sie das Volumen (L) dar, Gl. (2)

Löslichkeit im Gleichgewichtszustand, Gl. (4)

Parameter, (Tabellen 3, 4)

Parameter, (Tabellen 3, 4)

Fusionsenthalpie

Löslichkeitsenthalpie, (Tabelle 5)

Verdampfungsenthalpie, (Tabelle 5)

Gesamtwärme, (Tabelle 5)

Unendliche Verdünnung, Gl. (7)

Parameter des modifizierten Wilson-Modells, Gl. (9, 10, 13), (Tabelle 6)

Molenbruch, Gl. (1)

Molenbruch

Dichte (kg.m−3)

Azentrischer Faktor

Komponente

Gelöster Stoff

Berechnet

Experimental

Gelöster Stoff

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Seyed Ali Sajadian

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Korrespondenz mit Bizhan Honarvar.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ansari, E., Honarvar, B., Sajadian, SA et al. Experimentelle Löslichkeit von Aripiprazol in überkritischem Kohlendioxid und Modellierung. Sci Rep 13, 13402 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40537-3

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Eingegangen: 16. April 2023

Angenommen: 12. August 2023

Veröffentlicht: 17. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40537-3

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